קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF)

שם באנגלית: Familial Mediterranean Fever (FMF)

מאת: פרופ' מרב לידר

מהי קדחת ים תיכונית משפחתית?

קדחת ים תיכונית משפחתית ((FMF היא מחלה תורשתית שפוגעת בעיקר באנשים ממוצא ים-תיכוני, בייחוד יהודים מצפון אפריקה, עירק ומדינות השוכנות סביב אגן הים התיכון, ערבים, טורקים וארמנים. בעבר חשבו שאינה קיימת אצל אשכנזים אך כיום יודעים שגם הם לוקים בה, אם כי לרוב בצורה קלה יותר. גם יהודים ממוצא מעורב (אשכנזי/ ספרדי) לוקים בה בדרגות חומרה שונות. 

FMF היא מחלה התקפית-דלקתית, שמתבטאת בהתקפים פתאומיים של דלקת שכוללים חום ותסמינים נוספים, נמשכים 72-24 שעות בממוצע וחולפים גם ללא טיפול ספציפי. תדירות ההתקפים משתנה בין חולה לחולה ויכולה לנוע בין אחת לכמה ימים לאחת לשנה ומעלה. ייתכנו תקופות ממושכות, עד שנים, של הפוגות (ללא התקפים).

מדובר בדלקת סטרילית (שלא נגרמת מחיידקים, נגיפים או מחוללים אחרים) אשר נובעת מפעילות יתר של מערכת החיסון. הטריגר עשוי להיות מתח פיזי ונפשי, רעב, פעילות מאומצת, מחזור חודשי, מחלה זיהומית ועוד. עם זאת במקרים רבים לא מזוהה טריגר. 
ברמה התאית, בזמן התקף מתרחשת הצטברות מהירה של תאי דם לבנים (לויקוציטים, בעיקר מסוג נויטרופילים), אשר מפרישים מתווכי דלקת ואנזימים וכך גורמים לדלקתיות, עליית חום וכאבים.

תאי הדם הלבנים והתגובה הדלקתית שהם יוצרים מצטברים בקרומים המרפדים את חללי הגוף: קרום הבטן/ הריאות/ הלב/ המפרקים. שמות הדלקות המתרחשות בשל הצטברות התאים הם פריטוניטיס (דלקת קרום הבטן), פלאוריטיס (דלקת קרום הריאה), פריקרדיטיס (דלקת קרום הלב) וארתריטיס (דלקת מפרקים). 

לרוב המחלה מופיעה בילדות אך אצל כעשרה אחוזים מהחולים התסמינים מופיעים לראשונה רק אחרי גיל 20. 

מהם התסמינים והתופעות הנלוות? 

כאמור, הביטוי העיקרי של המחלה הוא התקפי חום וכאבים שנגרמים מהדלקתיות וגורמים לסבל רב. אזורי הכאב העיקריים הם הבטן, בית החזה והמפרקים. לעתים רחוקות יותר מתלוות למחלה תופעות כגון חום בלבד, כאבי רגליים במאמץ, הידבקויות באתרי ההתקף, עמילואידוזיס, דלקת מפרקים כרונית, דלקת אשכים, דלקת בעור דמוית שושנה (Erysipelas-like erythema) ודלקת שרירים; חלקן ממושכות וחלקן אף הופכות כרוניות.

עמילואידוזיס הוא הסיבוך החמור ביותר של FMF. מדובר בחלבון דלקתי בלתי מסיס ששוקע ברקמות לאורך שנים רבות והצטברותו פוגעת בהן. כך למשל שקיעתו בכליות יכולה לגרום להפרשת חלבון בשתן ועם השנים גם לאי ספיקת כליות עד כדי צורך בדיאליזה ובהשתלת כליה. שקיעתו במעי פוגעת בכושר הספיגה וגורמת לשלשולים, ירידה במשקל ותת-תזונה. שקיעתו בבלוטת התריס יכולה לגרום לתת-תפקוד שלה. שקיעה באשכים ובשחלות יכולה לפגוע בפוריות. שקיעה בלב גורמת לאי ספיקתו ועוד. 

קיימות גם מחלות דלקתיות שמתפתחות בשכיחות גבוהה יותר אצל חולי FMF. הן כוללות ארגמנת על שם שונליין-הנוך/ IgA Vasculitis (וסקוליטיס/ דלקת בדופן כלי הדם הקטנים), דלקת רב-עורקית קשרית/ Polyarteritis Nodosa (דלקת בכלי דם בינוניים וקטנים), ארגמנת/ פורפורה (פריחה שנובעת מדימום מנימים אל תוך רקמות, בייחוד מתחת לעור ולקרומים ריריים), תסמונת בכצ'ט (מחלה דלקתית שמערבת מערכות גוף רבות), דלקות כליה שונות (ובעיקר נפרופתיה של ‎IgA‏) ופיברומיאלגיה (מחלת כאב כרוני שמתאפיינת בכאבים מפושטים בשרירים ובמפרקים).

מהם גורמי הסיכון?

ב-1997 התגלה הגן הקשור ל-FMF (MEFV שמו) בזכות שיתוף פעולה בין מרפאת FMF בשיבא למכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב (NIH), בעיקר בזכות עבודת המעבדה של פרופ' אלון פרס לצד אביו פרופ' מרדכי פרס, שהיה חוקר חלוץ של FMF. הגן MEFV מקודד (אחראי לייצור) חלבון ששמו פירין (Pyrin) שבין השאר ידוע כמווסת דלקת בתאים. מוטציות בגן MEFV פוגעות ברמת ובפעילות החלבון, מה שמוביל לתהליכי הדלקת שב-FMF. 

עד כה תוארו עשרות מוטציות בגן וניתן לאתרן בבדיקות גנטיות. אצל רוב החולים (60%-80%) נמצאות שתי מוטציות בגן. כלומר הם ירשו גן פגום מהאב וגן פגום מהאם ולכן רמת הפירין שלהם נמוכה מהנדרש. אצל חולים אלו לרוב מופיעים תסמיני FMF. לשליש מהחולים יש מוטציה אחת בגן וגם אצלם מופיעים התסמינים. מכאן ניתן ללמוד שלא ניתן להסתמך על בדיקה גנטית לאבחון המחלה אלא כאמצעי סיוע בלבד. וכן, שייתכן שיש גנים נוספים שגורמים להופעת התסמינים.

מהם הסיבוכים?

בנוסף לעמילואידוזיס, FMF פוגעת באיכות החיים של החולים. ההתקפים כואבים מאוד ומשביתים ושכיחים יותר בעת מתח גופני ונפשי. מכאן שהחולים חרדים מאוד לפני אירועים כגון טיול בית ספר, מבחן, ראיון עבודה, חתונה וגיוס ולעתים אף נמנעים מהם. התקפים תדירים גורמים להיעדרויות תכופות מבית הספר ומקשים על התפקוד במקום העבודה. מכאן החשיבות של האבחון והטיפול הרציף.  

בנוסף, לכחמישה אחוזים מהחולים נגרם נזק כרוני למפרקים. לרוב מדובר במפרק הירך או הברך שבו מתפתחת דלקת כרונית (להבדיל מהדלקת האקוטית הזמנית והשכיחה יותר במחלה).

איך מאבחנים?

בטווח הקצר, מטרת האבחון והטיפול ב-FMF היא להפחית את תדירות ההתקפים ועוצמתם ולשפר את איכות חיי החולה. ובטווח הארוך – למנוע התפתחות עמילואידוזיס.  

אבחנת FMF בכל העולם היא קלינית ומבוססת על קריטריונים שפותחו בשיבא על ידי פרופ' אבי ליבנה שניהל את מרפאת FMF עד לפני כמה שנים. הקריטריונים (המכונים "קריטריוני תל השומר") מבוססים על זיהוי התקפים חוזרים-טיפוסיים בבטן, בקרום הריאה, בקרום הלב או המפרק. מוצא אתני טיפוסי, סיפור משפחתי של FMF, הורים שהם קרובי משפחה, כאבי רגליים במאמץ ותגובה טובה לתרופה האנטי-דלקתית קולכיצין (Colchicine) הם קריטריונים תומכים.   

בדיקות דם בזמן ההתקפים מראות מדדי דלקת מוגברים: שקיעת דם, עלייה בספירת תאי הדם הלבנים ובפיברינוגן (חלבון קרישה המיוצר בכבד). כל אלה לרוב נעלמים בין ההתקפים. אצל מיעוט החולים נותרים בבדיקות הדם סמנים המעידים על דלקת כרונית. המבחן המעבדתי הרגיש ביותר המלמד על דלקת כרונית הוא רמת (SAA (Serum amyloid A בדם – חלבון שמופרש במצבי דלקת ושוקע בכליות וברקמות של חולי עמילואידוזיס. 

איך מטפלים?

הטיפול בFMF- מבוסס על קולכיצין, ששימשה מאות שנים לטיפול בדלקת מפרקים ומקורה בצמח סתוונית היורה. מטרתה למנוע התקפים והיא מסייעת ל-60% מהחולים באופן מלא ול-35% מהחולים באופן חלקי (ירידה משמעותית במספר ההתקפים). 5%-15% מהחולים ממשיכים לסבול מהתקפים למרות נטילתה. היא ניתנת במינון של 2-1 מ"ג ליום בקביעות. התרופה אינה יעילה בעצירת התקף שכבר החל. מדובר בתרופה מונעת שיש ליטול כל יום בשנה.

בזמן ההתקף ניתן טיפול נגד כאבים שכולל תרופות לשיכוך כאב ותרופות מקבוצת נוגדי דלקת שאינם סטרואידיים (NSAIDs). סטרואידים לרוב לא נדרשים ולא ניתנים להתקפי FMF כדי למנוע תופעות לוואי ארוכות טווח. במצבים מסוימים (דלקות מפרקים כרוניות או Protracted Febrile Myalgia – מחלה דלקתית של כלי הדם בשריר) אין מנוס מטיפול בסטרואידים לזמן קצר. 

לקולכיצין תפקיד חשוב גם במניעת עמילואידוזיס. סיבוך זה כמעט אינו מתפתח אצל חולים שמגיבים לתרופה ונוטלים אותה בקביעות ובמינון המונע התקפים. התרופה מפחיתה סיכון לעמילואידוזיס גם בקרב חולים שסובלים מהתקפים למרות נטילת קולכיצין, אם כי פחות. 

בשנים האחרונות אושרו לשימוש גם תרופות ביולוגיות לטיפול ב-FMF, שניתנות כאשר קולכיצין לא מסייעת. מנגנון הפעולה שלהן הוא דיכוי הגורם הדלקתי העיקרי – אינטרלוקין-1 (IL-1) – שמוביל להתקפים. שתי תרופות נמצאות בשימוש: אילאריס (Canakinumab) וקינרט (Anakinra). ככלל, מקובל לתת אילאריס בזריקה תת-עורית אחת לחודש. במצבים מסוימים (כגון הריון וזיהומים) הטיפול המועדף עשוי להיות קינרט בזריקה תת-עורית אחת ליום. תרופות אלו ניתנות לחולים שסובלים מהתקפים למרות נטילת קולכיצין ו/או כאלו שמתקשים ליטול אותה בשל תופעות לוואי במערכת העיכול. 

האם יש תופעות לוואי לטיפול?

קולכיצין נחשבת לבטוחה מאוד ונרשמת לחולים מרגע האבחנה באופן קבוע, אך גורמת לשלשולים לכעשרה אחוזים מהם. במצב זה ניתן להפחית את מינונה ולנסות להעלותו בהדרגה. קולכיצין מתפנה מהגוף דרך הכליות ולכן בעת אי ספיקת כליות היא יכולה להצטבר ולגרום לרעילות הכוללת ירידה בספירת הדם. נוירופתיה (מחלות של מערכת העצבים ההיקפית), מיופתיה (מחלות הפוגעות בשרירים) והפרעה בתפקודי כבד הן תופעות לוואי לא שכיחות של קולכיצין. 

קולכיצין לא פוגעת באיכות הזרע של הנוטלים אותה ואינה מעלה את הסיכון לסטיות כרומוזומליות בעובריהן של הנוטלות אותה. עם זאת לחולות הנוטלות אותה מומלץ לבצע בדיקת מי שפיר בשבוע ה-16 להריון. 

חולי FMF הנוטלים טיפול תרופתי קבוע ומאוזנים מבחינת ההתקפים מוגנים מפני עמילואידוזיס ואיכות חייהם טובה. 

למה לטפל במחלה דווקא בשיבא?

FMF אופיינה לראשונה בארץ בתחילת שנות ה-60 על בסיס המטופלים בשיבא. הניסויים הראשונים בקולכיצין לטיפול במחלה ולמניעת עמילואידוזיס נערכו בשיבא ופורסמו בספרות המדעית הבין-לאומית. כיום שיבא הוא מרכז עולמי מוביל לחקר FMF ולטיפול בה וכל שנה מגיעים אליו רופאים מכל העולם להשתלמויות עמיתים.