גידולים נוירואנדוקריניים
שם באנגלית: Neuroendocrine tumors
גידולים נוירואנדוקריניים מתפתחים בעיקר במערכת העיכול ובמערכת הנשימה. מקורם בתאים נוירואנדוקרינים, המתאפיינים ביכולת לקבל שדר עצבי וביכולת להפריש הורמונים.
התא שממנו מתפתח הגידול יכול להיות דומה לתא התקין המתפקד בגוף, ואז הוא מכונה "ממוין" (differentiated), כלומר כזה שסיים את מסלול ההכשרה של התא. גידולים ממוינים נוטים לגדול בקצב איטי, ולכן הם מהווים סיכון נמוך לעומת גידולים בהתמיינות נמוכה (poorly differentiated) שהם נדירים יותר ואלימים יותר.
סוגי הגידולים הנוירואנדוקריניים תלויים, בין השאר, במקום שבו הם מתפתחים ובהשפעה של ההורמון (או חומר אחר) המופרש/ים מהם.
נהוג לסווג את הגידולים הנוירואנדוקריניים לגידולים לא פונקציונליים (Non-Functioning NET), שאינם מפרישים הורמונים שגורמים לתסמינים, ולגידולים פונקציונליים ((Functioning NET שמייצרים הורמונים הגורמים לתסמינים שונים.
מהי השכיחות של גידולים נוירואנדוקריניים?
מחקר שהתפרסם ב-2012 בארצות הברית דיווח על כ-7 חולים לכל 100,000 איש בשנה. זו עלייה של פי-6.4 לעומת עשורים קודמים. אחד ההסברים לכך עשוי להיות השיפור ברגישות הבדיקות.
מהם התסמינים?
התסמינים המופיעים בחולים עם גידולים פונקציונליים המייצרים הורמונים, תלויים בסוג ההורמון. כך למשל, גידול שמפריש אינסולין יגרום לרמות גלוקוז (סוכר) נמוכות בדם ולתסמינים הקשורים לכך - הזעה, רעד, אובדן הכרה; גידול שמפריש גסטרין יביא להפרשת חומצה מרובה בקיבה ולכיבים חוזרים בקיבה; גידול שמפריש סרוטונין יעורר התקפי סומק ושלשול (תסמונת קרצינואיד).
לעתים, התסמינים אינם נובעים מהורמון המופרש מהגידול, אלא מהגידול עצמו הלוחץ על איברים סמוכים, ממעורבות כלי דם או עצבים, מחסימת מעי ועוד.
גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב
גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב הם מהשכיחים בגידולים הנוירואנדוקריניים, אך מהווים רק כ-3% מגידולי הלבלב. חשוב להדגיש: אין קשר בין סרטן לבלב מסוג אדנוקרצינומה לגידולים אלו.
גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב מתאפיינים בגדילה איטית, אך בדומה לגידולים נוירואנדוקריניים אחרים, הם בעלי פוטנציאל ממאיר.
רוב הגידולים הנוירואנדוקריניים של הלבלב אינם עוברים בתורשה. עם זאת, כעשירית מהחולים נושאים שינוי בחומר הגנטי המביא לסיכון מוגבר לגידולים נוירואנדוקריניים ולעיתים גם לבעיות אנדוקריניות אחרות ולגידולים באיברים נוספים. הערכה לגבי סיכון זה נעשית על ידי הרופא/ה המטפל/ת.
בדומה לשאר הגידולים הנוירואנדוקריניים, גם את הגידולים הנוירואנדוקריניים בלבלב מסווגים לפונקציונליים ולא פונקציונליים. הגידולים הפונקציונליים הנפוצים ביותר בלבלב הם אינסולינומה וגסטרינומה:
אינסולינומה
הגידול הנוירואנדוקריני הפונקציונלי הנפוץ ביותר בלבלב. בדרך כלל מדובר בנגעים בודדים, קטנים (כ-90% מהם לא גרורתיים), תחומים היטב ועשויים להימצא בכל מקום בלבלב בשיעור דומה.
נגעים אלו מפרישים אינסולין (ההורמון שאחראי להכניס את הסוכר מהדם לתאים). ההפרשה הלא מבוקרת של אינסולין גורמת לרמות גלוקוז נמוכות בדם (היפוגליקמיה), שעלולות לגרום להפרעות קוגניטיביות עד אובדן הכרה ופרכוסים ותחושות כגון רעד והזעה. האבחון של אינסולינומה נעשה בבדיקות דם, ובהתאם לתוצאותיהן מתקדמים לאיתור הגידול באמצעים שונים.
גסטרינומה
גידול נויראונדוקריני פונקציונלי הממוקם בראש הלבלב ולעיתים קרובות בתריסריון באזור שמכונה "משולש הגסטרינומה".
הגידול מפריש את ההורמון גסטרין, הגורם לחומציות בקיבה שעלולה להוביל לכיבים מרובים/חוזרים. גסטרין גם מפריע לספיגת חומרים שונים במערכת העיכול, ולכן אחד מהתסמינים הבולטים של גסטרינומה הוא שלשול.
גסטרינומה לרוב אינה קשורה לתסמונות גנטיות, אך שיעורה בתסמונות מורשות גבוה יחסית לגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב, ובעיקר בתסמונת MEN1.
גידולים נוירואנדוקריניים של המעי הדק
גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול מהווים כ-2% מכלל הגידולים במערכת העיכול. רובם מתאפיינים בצמיחה איטית, לעתים קרובות לאורך שנים. גידולים אלו יכולים להימצא באיברים השונים של מערכת העיכול: המעי הדק, המעי הגס, הקיבה, התוספתן והחלחולת.
בדומה לשאר הגידולים הנוירואנדוקריניים, גם את הגידולים הנוירואנדוקריניים של המעי הדק מסווגים לפונקציונליים ולא פונקציונליים. הגידולים הפונקציונליים השכיחים ביותר של המעי הדק קשורים בהפרשת סרוטונין וחומרים נוספים הגורמים לתסמונת קרצינואיד המתבטאת בסומק, בשלשול ובקוצר נשימה. הפרשת יתר של סרוטונין יכולה גם לגרום להיווצרות של פיברוזיס (רקמת חיבור) במקומות שונים וכתוצאה מכך לגרום נזק לתפקודם. לדוגמה: פגיעה ברקמת המזנטריום, המחזיקה את המעי הדק, עלולה להביא לחסימת מעי ולנזק למסתמים במדורי הלב. לכן נוסף על הטיפול בגידול, יש חשיבות רבה להפחתת הפרשת סרוטונין מתאי הגידול.
גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת הנשימה
לגידולים נוירואנדוקריניים של מערכת הנשימה מאפיינים הדומים בחלקם לגידולים נוירואנדוקרינים אחרים. גם הם יכולים להפריש הורמונים הגורמים לסתמונות שונות, דוגמת תסמונת קרצינואיד.
גידולים של הריאות מדורגים באופן שונה (Grade), והטיפול בהם שונה בהשוואה לגידולים של מערכת העיכול.
איך מאבחנים גידולים נוירואנדוקריניים?
בדיקות מעבדה
בדיקות המעבדה הנדרשות משתנות בהתאם למיקום הגידול ולתלונות החולה. שתי בדיקות נפוצות הן בדיקת רמות כרומוגרנין A בדם (Chromogranin A CgA) ואיסוף שתן ל-5HIAA (5-hydroxy-indole-acetic Acid). בדיקות אלה עלולות להיות מושפעות מתזונה או מתרופות, ולכן יש להקפיד לא לצרוך סוגים מסוימים של מזונות ותרופות לפני הבדיקות או במהלכן, כפי שיפורט בהמשך.
בדיקת רמת כרומוגרנין A בדם
CgA הוא גליקופרוטאין (תרכובת של חלבון ופחמימה) המיוצר בתאים נוירואנדוקריניים, ולכן יכול לשמש מדד לנוכחות גידולים נוירואנדוקריניים וסמן להיקף המחלה. פרשנות של שינוי ברמת כרומוגרנין A צריכה להיעשות בזהירות, ובמקרים מסויימים שינוי ברמתו יכולה לכוון על מגמות שיפור או התקדמות של הגידול.
גורמים רבים יכולים להשפיע על CgA – מחלות לב, מחלות כליה, מחלות דלקתיות, תרופות להגנה על רירית הקיבה (מעכבי משאבות פרוטונים) ואנטיהיסטמינים (לטיפול באלרגיות). לכן חשוב להיוועץ עם רופא/ה מומחה/ית בתחום כאשר מתקבלת רמה גבוהה של Cga.
מומלץ לבצע את הבדיקה שבועיים-שלושה לאחר הפסקת נטילת מעכבי משאבות פרוטונים ולפחות 72 שעות לאחר הפסקת אנטיהיסטמינים.
בדיקת רמת 5HIAA בשתן
תאים נוירואנדוקריניים עשויים להפריש סרוטונין, שאחד מתוצרי הפירוק שלו בגוף הוא 5HIAA (חומצה הידרוקסיאינדולאצטית). ניתן למדוד את רמת החומצה באיסוף שתן של 24 שעות ובכך לקבל מדד להתקדמות המחלה או לתגובה לטיפול וכן גם להשפעה על איברים שונים.
עם זאת, רמה גבוהה של 5HIAA יכולה לנבוע מסיבות שאינן קשורות לגידולים נוירואנדוקריניים, כגון תזונה עשירה בסרוטונין או בטריפטופן (חומצת האמינו שממנה מופק הסרוטונין). לכן במשך 48 שעות לפחות לפני תחילת איסוף השתן ובמהלכו, יש להימנע ממזונות המכילים סרוטונין או טריפטופן: פירות (בפרט: בננה, אננס, אשכולית, תמרים, שזיף, קיווי, ועגבנייה ומוצריה), אגוזים (בפרט: אגוזי מלך ופקאנים), חציל ואבוקדו. כמו כן, יש להימנע לפני ביצוע הבדיקה מנטילת תרופות המשפיעות על רמות הסרוטונין בשתן, ובהן סוגים מסוימים של משככי כאבים, סירופ נגד שיעול, תרופות להרפיית שרירים ותרופות נוגדות דיכאון.
בדיקות דימות
לדימות יש תפקיד חשוב באיתור הגידול הראשוני, בזיהוי האתרים שבהם יש גרורות, בבחינת התאמה לניתוח, בבחירת הטיפול ובהערכת התסמינים.
דימות אנטומי
דימות אנטומי משמש לאפיון מבנים שונים בגוף, על ידי הבחנה בין מאפיינים שונים של הרקמות/האיברים. למשל - עצם לעומת שומן, חלל עם אויר לעומת רקמה רכה, רקמות עשירות בכלי דם לעומת אלו שעניות בכלי דם וכדומה.
CT
CT היא בדרך כלל ההדמיה הראשונה שמבוצעת כאשר עולה חשד לגידול נוירואנדוקריני. הדמיה זו מתאימה לאבחון ולמעקב אחר גידולים באזור הצוואר, בית החזה, הבטן והאגן.
MRI
בדיקת MRI מתאימה לאבחון ולמעקב אחר גידולים בכבד, בלבלב, במוח ובעצם. ל-MRI יש רגישות גבוהה יותר מ-CT למחלה גרורתית בכבד, איבר המעורב לעיתים קרובות בגידולים נוירואנדוקריניים מפושטים.
דימות פונקציונלי
דימות פונקציונלי מאפשר אפיון של הרקמות על בסיס מאפיינים מולקולריים ומטבוליים (חילוף חומרים) של התאים בגוף.
Ga-DOTATATE PET-CT
גידולים נוירואנדוקריניים מבטאים קולטנים להורמון סומטוסטטין. תכונה זו מאפשרת להשתמש בהדמיית PET-CT שמבוססת על אנלוגים לסומטוסטטין (חומרים שדומים לו) שאליהם קשור חומר רדיואקטיבי (68Galium-DOTATATE). צילום של החומר הרדיואקטיבי ב-PET מאפשר הדמיה מדויקת, ספציפית ורגישה לאבחון של גידולים נוירואנדוקריניים, ביחוד כאלה שבדרגת התמיינות גבוהה.
F-FDG PET-CT
תאים שמתחלקים מהר צורכים גלוקוז יותר מאיברים אחרים. לכן, אם מזריקים גלוקוז מסומן אפשר לבדוק אם ממצאים שונים קולטים הרבה גלוקוז מסומן, מאפיין של גידולים אגרסיביים. השימוש בבדיקה זו נעשה בעיקר במקרים שבהם הגידול בדרגת התמיינות בינונית-נמוכה (כלומר, אגרסיביות בינונית-גבוהה).
Dual-tracer PET-CT
שיטת הדמיה שמשלבת את שתי השיטות שהוזכרו לעיל.
איך מטפלים בגידולים נוירואנדוקריניים?
סוג הטיפול הנבחר נקבע לפי מאפייני הגידול – סוג הגידול, הדרגה שלו (grade), מידת ההתפשטות שלו (stage) – היקף המחלה, תסמיניה והמצב הכללי של המטופל/ת.
המאפיינים של הגידול נקבעים באמצעות בדיקה מיקרוסקופית של רקמת הגידול שנכרתה או דוגמה שנלקחה בביופסיה. רופא מומחה בפתולוגיה מעריך אם לתאי הגידול התמיינות גבוהה או נמוכה ואת קצב ההתמיינות של הגידול לפי מדדים שונים (KI67 ואינדקס מיטוטי). מאפיינים אלו מסייעים בהתאמת בדיקות הדימות, בקביעת הטיפול ובתכנון המעקב. ה-Stage, שנקבע על פי ההתפשטות המקומית של הגידול ונוכחות גרורות לבלוטות לימפה ולאתרים מרוחקים, גם הוא חיוני להחלטה על הטיפול המתאים.
בשל ההתקדמות האיטית האופיינית לגידולים נוירואנדוקריניים בהתמיינות גבוהה, המביאה לסימפטומים עמומים, האבחון נעשה לעיתים בשלב שבו יש פיזור של הגידול מעבר למיקום הראשוני שלו. בשלב זה ניתוח לא תמיד אפשרי כדי להביא לריפוי ויש צורך בטיפול מערכתי (לכל הגוף).
טיפול ניתוחי
הטיפול העדיף הוא כריתה מלאה של הגידול, אם זה אפשרי. בגידולים נוירואנדוקריניים, בשונה מגידולים אחרים, גם כאשר לא מתאפשרת כריתה מלאה של הגידול, ניתוח הוא עדין אפשרות רלוונטית. זאת משום שהפחתת היקף המחלה, באמצעות ניתוח, מאפשרת שילוב של כלים טיפולים נוספים ושיפור היעילות שלהם.
בגידולים נוירואנדוקריניים פונקציונליים לניתוח יש תפקיד גם בשליטה בהפרשת היתר מהגידול, אם זו אינה נשלטת תרופתית.
טיפול תרופתי
ישנן ארבע קבוצות של תרופות לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים: תרופות ביותרפויטיות (הכוללות אנלוגים לסומטוסטטין ואינטרפרון אלפא), תרופות כימותרפיות (סטרפטוזוטוצין, טמוזולומיד ותרופות המכילות פלטינה), תרופות המבוססות על מולקולות קטנות (סוניטיניב, אברולימוס) ותרופות ביולוגיות (בווציזומאב).
סוג התרופה השכיח ביותר לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים מבוסס על אנלוגים לסומטוסטטין. אלו חומרים המחקים את מבנה ההורמון סומטוסטטין, ולכן נקשרים לקולטנים לסומטוסטטין על פני מעטפת התאים בגידולים, חוסמים אותם ומדכאים את התחלקותם.
שתי תרופות מקבוצה זו ניתנות כקו טיפול ראשון למטופלים/ות עם גידולים בהתמיינות גבוהה (G1/G2) שאינם נתיחים – Octreotide, או בשמה המסחרי Sandostatin, ו-Lanreotide, או בשמה המסחרי Somatuline. שתי התרופות, שניתנות לרוב פעם בחודש בזריקה, הוכחו כמפחיתות את הסיכון להתקדמות של גידולים, בעיקר במערכת העיכול, וכמפחיתות את התסמינים של תסמונת קרצינואיד.
PRRT: טיפול רדיואקטיבי מונחה
טיפול פפטיד-קולטן רדיואקטיבי – PRRT – מיועד לטיפול בגידולים שאינם ניתנים להסרה בניתוח ברמת התמיינות בינונית או גבוהה.
הטיפול מכוון לקולטנים לסומטוסטטין. כיון שכך, יש לוודא ביטוי של הקולטנים בגידול באמצעות 68Ga DOTATATE PET/CT. בטיפול זה אנו משתמשים שוב ב-DOTATATE, אך הפעם החומר הרדיואקטיבי (האיזוטופ) הוא מסוג לוטיציום177 שפוגע בתאי הגידול, בניגוד ל68Galium שמסמן אותם.
הטיפול ניתן באשפוז ביחידת טיפול חדישה בשיבא. לפני הטיפול ניתן למטופל/ת במשך 4 שעות עירוי של חומצות אמינו להגנה על הכליות. במקביל לחומצות האמינו, זמן מה לאחר תחילת הטיפול, ניתן החומר הרדיואקטיבי במשך כ-30 דקות.
יום לאחר הטיפול מבוצע מיפוי גופי, שמטרתו להעריך את פיזור קליטת החומר בגוף. הטיפול במלואו ניתן בארבעה סבבים, במרווחים של כחודשיים זה מזה.
טיפול PRRT נחשב יעיל ביותר לגידולים נוירואנדוקריניים מפושטים. מחקרים מראים כי הוא מצליח לעצור את התקדמות המחלה, מעלה את שיעור השרידות ומשפר את איכות החיים.
רדיולוגיה התערבותית
אמבוליזציה
פעולה שמטרתה לחסום את זרימת הדם לגידול ועל ידי כך להקטין גרורות בכבד, לצמצם את הפרשת ההורמונים ולהקל על התסמינים. ניתן לעשות זאת על ידי הזרקת תרופות שונות במהלך הפעולה (כימואמבוליזציה) או על ידי הזרקת חומרים רדיואקטיביים (רדיואמבוליזציה), בשילוב עם חסימת כלי דם באמצעים שונים.
אבלציה
הרס ממוקד ומקומי של גידול באמצעות אנרגיית חום. ניתן לבצע אבלציה בכמה אופנים, כאשר השימוש בגלי רדיו הוא הנפוץ ביותר לטיפול בגרורות נוירואנדוקריניות בכבד.
אבלציה היא טכניקה המתאימה לטיפול בגידולים קטנים ועמוקים. ניתן להשתמש בה אף כדי להקל על התסמינים כאשר הגידול לא נתיח, או כאשר יש חזרה של הגרורות ורוצים להימנע מניתוח נוסף.
בחזרה למרפאה לגידולים נוירואנדוקריניים
