טיפול גנטי פורץ דרך להמופיליה

חוקרים הצליחו לרפא המופיליה מסוג A בניסוי רב מרכזי בין-לאומי שנעשה בהשתתפות מכון המופיליה וקרישת דם במרכז הרפואי שיבא. במהלכו הוחדר לכבד של חולים גן בריא שארוז בתוך נגיף, ושכפולו החליף את הגן הפגום שגורם למחלה. הניסוי פורסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי The New England Journal of Medicine (NEJM), שאחת מכותבותיו היא פרופ' גילי קנת, מנהלת מכון המופיליה וקרישת דם בשיבא. את הניסוי הובילה חברת התרופות ביו מארין שרשמה את הטיפול הגנטי באיחוד האירופי וכעת ממתינה לאישור מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA).

המופיליה היא מחלה גנטית מולדת בעיקרה שמופיעה כמעט רק אצל זכרים, שבה נפגע מנגנון הקרישה של הדם וכך כל פגיעה בכלי דם עלולה לגרום לדימום רב, חיצוני או פנימי, ולסכן חיים. חולי המופיליה מסוג A נולדים עם שינוי גנטי (מוטציה) שפוגע בגן שאחראי לייצור חלבון קרישה 8 (המכונה פקטור 8). מחלה קשה (פחות מאחוז פקטור 8 בדם) גורמת לדימומים ספונטניים או לדימומים עקב חבלות, בעיקר בשרירים ובמפרקים, ולפיכך יכולה לגרום לנכות בגיל צעיר. המופיליה מסוג B נגרמת ממחסור בחלבון קרישה (פקטור) 9. 

בשנים האחרונות מנסות חברות תרופות רבות לפתח תרופות להמופיליה. מכיוון שהגן של פקטור 9 קצר יותר מהגן של פקטור 8, עד כה רוב הניסויים בריפוי גנטי כוונו לחולי המופיליה B. עלות הטיפול הגנטי להמופיליה B (שכבר אושר בארה"ב) היא שלושה מיליון וחצי דולר לחולה. עלות הטיפול הגנטי שנבחן בניסוי הנוכחי מוערכת במיליוני דולרים.

בישראל חיים יותר מ-700 חולי המופיליה והיא ידועה כמדינה שבה מתקיים הגילוי המוקדם בעולם בזכות מנהג ברית המילה (ניתוח ראשון בגיל צעיר שיכול לגרום לדימום מסיבי). בניסוי השתתפו 134 מבוגרים עם המופיליה A קשה מ-30 מדינות ו-50 מרכזים רפואיים בעולם, מתוכם חמישה מטופלים מישראל. הם נבחרו ממכון המופיליה וקרישת דם בשיבא בלבד, שכן הוא חוד החנית של המחקר הישראלי בתחום. הטיפול הניסויי ניתן למבוגרים בלבד בשל אי הוודאות לגבי יעילותו ובטיחותו בילדים. מכיוון שהנגיף הנושא את הגן הבריא של פקטור 8 מדביק את תאי הכבד, התנאי להשתתפות בניסוי וקבלת הטיפול היה כבד בריא וללא נוגדנים לנגיף.

הגן הבריא סונתז במעבדה ונארז בתוך נגיפים שאינם מסוכנים לבני אדם – הם מדביקים את תאי הגוף בקלות אך אינם תוקפניים כלפי מערכת החיסון (נגיפים ממשפחת AAV – Adeno-Associated Virus). הנגיפים ניתנו למשתתפי הניסוי בעירוי אחד והתכווננו לכבד כפי שתוכנתו. בכבד מסונתזים חלבוני הקרישה ולתאיו יש יכולת התחלקות ייחודית ומהירה, ולכן הוא יכול לסייע בהפצת הגן הבריא; הנגיפים מדביקים את תאי הכבד, מתפנים במשך כמה שבועות אבל משאירים את הגן הבריא שממשיך להשתכפל בכל פעם שתאי הכבד מתחלקים. 

החוקרים גם מדדו עד כמה פקטור 8 עלה בדמם של החולים עקב הפצת הגן הבריא וכך יכלו להבין עד כמה הצליחו בריפוי הגנטי. רמת פקטור זה יכולה להיות אחוזים בודדים בלבד כדי שיפעל היטב ויוכל להפסיק את הדימומים הספונטניים. 

לדברי פרופ' קנת, "לקחנו חולים במחלה גנטית קשה ובתוך כמה חודשים הפכנו אותם לאנשים בריאים. מכיוון שהמופיליה נגרמת משינויים גנטיים בגן בודד (לדוגמה הגן של פקטור 8 בהמופיליה A או הגן של פקטור 9 בהמופיליה B), ומכיוון שלא חייבים להשיג ביטוי מלא של החלבון שיוצר הגן הבריא כדי להביא לשיפור במחלה, המופיליה היא מודל אידיאלי לריפוי גנטי. למעשה, אצל כל החולים שלנו, שזו כבר שנתם הרביעית בניסוי, הושגה רמת פקטור 8 תקינה. כך, הם הפסיקו לדמם, החלימו מהמופיליה ואיכות חייהם השתפרה לאין שיעור. עד כה מצב כזה נחשב למדע בדיוני. כיום החולים נאלצים לקבל עירויים תוך-ורידיים של תרכיזי קרישה בתדירות גבוהה כדי להשלים את הפקטור החסר ולמנוע דימומים קשים ונכות בגיל צעיר". 

מתוך 134 המשתתפים בניסוי, רק אצל שישה רמת הביטוי של פקטור 8 ירדה עם הזמן ומחלתם הפכה בינונית (פעילות פקטור 8 מתחת ל-5%) ונדרש להם המשך טיפול מונע. עם זאת, גם הדימומים שלהם פחתו משמעותית. 

"כיום אנחנו בוחנים בניסויים בעכברים מודלים נוספים של ריפוי גנטי. התוצאות יתקבלו בשנים הקרובות ואנו מקווים שכך נוכל לרפא עוד מחלות קשות. ריפוי גנטי הוא העתיד", מסכמת פרופ' קנת.